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革兰阳性菌MRSA的治疗选择

发布日期:2018-11-01来源: SIFIC感染科普笔记发布人:王小虾

讲者:黄怡

整理:胡秀琼

责编:王莉/许缤

来源:2018年全国感控与耐药感染大会


全球范围内,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是最常见的耐药阳性菌,青霉素及耐酶的青霉素均无效。近年研制的一些药物可覆盖MRSA,那么我们如何能够用好用对这些药物呢?黄怡教授将为我们分析近年耐药阳性菌MRSA感染状况及临床用药选择方案。


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一、MRSA院内感染主要感染部位及科室分布


MRSA院内感染主要感染部位

  • 皮肤及软组织感染:插管部位感染、皮肤感染、外科伤口感染等;

  • 呼吸道感染:医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎;

  • 菌血症(血流感染):导管相关血性感染、粒缺伴感染;

  • 骨、关节感染;

  • 心内膜炎感染。


MRSA院内感染主要分布科室

  • 呼吸内科、烧伤外科、ICU、骨科、泌尿外科、肿瘤内科、感染科、神经外科。


MRSA感染的分类


医疗卫生相关的MRSA感染(HA-MRSA感染)

  • 社区发生的HA-MRSA感染(HCA-MRSA感染),在社区内发病,但从医院获得的细菌株,比如:发病时已带有侵入性的器械装置、既往有MRSA感染或定植的历史、12个月内有手术、住院、透析或居住在长期的卫生看护机构的历史

  • 医院内发生的HA-MRSA感染


社区获得的MRSA感染(CA-MRSA感染),社区内发病,且不存在医源性感染的危险因素,在全球广泛传播,具有特殊的基因型、特异性克隆,特别是产酶、产毒,有别于院内MRSA最大特点是耐力不高,但是它有很强的杀白细胞毒素。可以对正常免疫宿主造成侵袭性感染,死亡率可能会更高。


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三、MRSA感染危险因素

                     

第一轮的抗感染治疗多为经验治疗,所以应尽可能通过危险因素来判断。

  • 反复就诊于医疗体系(包括医院、长期护理、护士家庭、家庭护理、血透中心和医生办公室);

  • 注射抗生素类药物治疗;

  • 入住ICU;

  • 侵入性操作(透析、中心静脉导管>24小时);

  • 慢性开放性伤口(褥疮/压力性溃疡);

  • 存在以下疾病或情况:慢性肾脏病、糖尿病、外围血管疾病、心血管疾病、免疫抑制;

  • 年龄≥55岁;

  • 整个人群中,DDD值(抗菌药物用量计算值)负荷重;

  • MRSA感染/定植病史,研究发现MRSA鼻咽部定植是未来可能发生感染重要危险因素,所以有研究提出重症病人需要做主动筛查。


 MRSA肺炎感染的危险因素

  • 有手术史;

  • 过去12个月内有住院史;

  • 长期住院史;

  • 使用左氧氟沙星;

  • 使用大环内酯类药物;

  • 肠道喂养;

  • VAP发生前的机械通气时间;

  • 使用抗菌药物;

  • 入住ICU时APACHEⅡ评分(急性生理与慢性健康评分)高;

  • 胸腔积液;

  • 有MRSA感染病史;

  • 从疗养院转入;

  • 晚发性感染;

  • 鼻咽部发现MRSA;

  • 慢性阻塞性肺病病史(COPD)终末期。

经验用药时并非具备以上一条危险因素就立即覆盖MRSA,还要结合临床表现,当具备2-3个高危因素时即有很高的感染MRSA风险。如果该病人有糖尿病、心衰、皮肤软组织感染,糖尿病足等,发生血流感染时,第一时间就要覆盖MRSA。


四、抗菌药物选择


从PK/PD角度优化抗菌治疗的最终目的是希望在抗感染治疗时,感染局部组织间隙的药物浓度达到或超过细菌MIC值,而不是单指血液中药物浓度。

 

目前临床常用抗MRSA药物:利奈唑胺、万古霉素,从PK/PD角度来看组织穿透性,到达组织的浓度,与其分子量、蛋白结合力、PK/PD参数有密切联系。


万古霉素分子量大,血浆蛋白结合率高,用在血流感染是金标准,对完整的血脑屏障很难透过,一般不用于中枢感染。


利奈唑胺分子量小,血浆蛋白结合率低,分布溶解很广,很容易分布到肺泡上皮衬液、脑脊液、皮肤软组织,甚至汗液都可以检测到很高的浓度,缺点是组织分布广,有效血浓度低,不推荐使用于血流感染。


分布容积和清除率是决定初始治疗以及维持剂量非常重要的两个参数:

  • 分布容积(Vd):决定负荷初始剂量关键要素,分布越广,初始剂量越要大

    负荷剂量=分布容积×目标血药浓度

  • 药物清除率(CI),决定维持剂量关键要素,如果有明显肝肾功能损害,需要调整维持量

    药物清除率=(肾脏清除率+非肾脏清除率CLnR)×目标血药浓度

  • 血浆蛋白结合率,如果重病人血浆蛋白水平降低,药物清除率增快,有效浓度会下降

    药代动力学和药效学完美的结合,才能决定体内吸收、代谢、分布和排泄过程,才能制订有效治疗的完整方案,达到最佳临床疗效。


万古霉素和利奈唑胺都有时间依赖的特征,PK/PD(药代动力学/药效动力学)评价指标有争议但更倾向于采用AUC/MIC(时曲线下面积/最小抑菌浓度)这一指标。目前认为利奈唑胺的AUC/MIC在80-120之间即可预测获得良好疗效,万古霉素一般AUC/MIC≥400,可作为预测临床和微生物学治疗成功的PK/PD参数,反之需通过增加剂量提高疗效。利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高。


研究发现重症患者低蛋白血症组较正常组死亡率更高,特别是使用万古霉素治疗时,AUC/MIC<250组和AUC/MIC>450组死亡率均显著增高。


临床关注药物的敏感性同时也要关注安全性,几乎所有的药物都是有不良反应的,特别是万古霉素的肾毒性与谷浓度有关,谷浓度超过10-15mg/L,肾毒性发生率显著增加。所以万古霉素的治疗剂量,提倡按公斤体重计算给药,监测药物的谷浓度,观察药物的安全性。有研究显示万古霉素肾毒性发生率是利奈唑胺的2倍。


五、MRSA感染的防控策略


由“治”到“防”是感控的根本,新形势下,MRSA去定植可能成为降低感染的重要手段。如何早期筛查是否存在MRSA定植?MRSA筛查的最佳方案和筛查范围,仍存在争议,临床医生必须了解并贯彻实施当地MRSA定植患者筛查和管理政策。


标准筛查拭子应包括:①鼻子和会阴拭子或②鼻拭子和咽拭子作为最低限度的筛查来识别定植或感染患者,对此类患者随后应加以管理以降低MRSA的传播,包括密切接触者防护、去定植和隔离等措施。


目前临床常用的方法有纸片扩散法、肉汤稀释法,琼脂筛选法、分子生物学诊断方法等,国内许多大中型医院都在使用Vitek-32型全自动细菌分析系统,进行对MRSA的检测和药敏试验,包括有头孢西丁纸片扩散法和苯唑西林盐琼脂纸片扩散法,随着PCR技术尤其是荧光标记技术的发展,目前临床上多采用荧光PCR方法检测MRSA,且更为精确。


感悟

治疗革兰阳性菌,特别是MRSA感染,药物选择应依据以下几点:

  • 病原学:不同病原菌及耐药性,金黄色葡萄球菌致病性强、传播范围广、耐药性高更应引起临床重视;

  • 感染发生部位:肺、皮肤软组织;

  • 感染复杂程度:复杂性VS非复杂性,既要考虑病原菌敏感性,还要考虑宿主本身是否存在低蛋白血症等因素,提高安全性;

  • 治疗情况:经验性治疗VS补救治疗;

  • 药物PK/PD:AUC/MIC;

  • 脏器功能:肝肾功能;

  • 药物副作用:肾毒性。