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肺和脑,炎或癌?——除了开颅,抗菌抉择同样艰难

发布日期:2018-05-08来源:SIFIC感染官微发布人:鱼儿飞

作者 张尧、金文婷等

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作者:张尧 金文婷 马玉燕

审阅:胡必杰 潘 珏


一、病史简介

男性,44岁,安徽人,2017-12-29入中山医院感染病科

主诉:头晕伴视物模糊、发现肺部多发结节1月余

现病史

  1. 1月余前无明显诱因下偶出现头晕伴视物模糊、记忆力下降,无视物旋转、黑曚、晕厥,否认发热、咳嗽咳痰、胸闷气急、恶心呕吐、消瘦等。2017-11-27当地医院查头颅MRI示:右枕部镰旁、右侧顶枕部局部脑沟内见不规则异常信号影,增强后病灶不均匀强化,右侧枕顶叶见大面积脑水肿,考虑窦组织细胞增生伴巨淋巴结病(RDD);胸部CT示:两肺多发团块结节。血液科、呼吸科、胸外科多科会诊后诊断不明,建议上级医院就诊。

  2. 12-11至我科专家门诊,查血WBC 7.07×10^9/L,N 64.8%,E 0.05%,CRP 11.4mg/L,ESR 35mm/H,IgE<10 IU/mL,CEA 5.7ng/mL;T-SPOT A/B 23/1,血隐球菌荚膜抗原、血清寄生虫抗体(-)。复查胸部CT较2周前外院CT相似。

  3. 12-23拟颅内肿瘤可能,收入我院神经外科,查血WBC 5.92×10^9/L,N 59.9%,E 1.2%,CRP 10.0mg/L,ESR 35mm/H;痰涂片找抗酸杆菌(-)。入院后神经外科综合分析,考虑肿瘤可能性小,遂请感染病科会诊。我科建议气管镜检查明确肺内病灶性质。12-29行支气管镜:各气管支气管管腔通畅,气管镜灌洗液细菌、真菌涂片(-),灌洗液涂片找抗酸杆菌(-),TBLB病理示:部分区实变,散在炎症细胞浸润。为明确肺部、颅内病灶性质于当日转入我科。

  4. 追问病史,病程中偶有盗汗,精神、睡眠、胃纳可,二便无殊,体重无明显减轻。

  5. 既往史及个人史:长期从事建筑工地渣土运送工作;母亲家中有饲养鸡、猪等家畜,接触较少;发病前4月曾多次饮用当地生泉水。否认高血压、糖尿病等慢性病史。

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二、入院检查(2017-12-29)

体格检查

  • T 37.5℃,P 80次/分,R 19次/分,BP 126/76mmHg;

  • 神清,精神尚可,双肺未及明显罗音;四肢活动可,肌力V级,脑膜刺激征阴性,巴氏征阴性(-)。

实验室检查

  1. 血常规:WBC 7.2X10^9/L,N 74.3%,E 0.4%;

  2. 血气分析(不吸氧):pH: 7.41,PaCO2: 37.0mmHg,PaO2: 85.0mmHg;

  3. 炎症标志物:CRP 13.7mg/L;ESR 54mm/H;PCT 0.03ng/mL;

  4. 免疫球蛋白:IgG 16.59g/L,IgA 2.57g/L,IgM 1.88g/L,IgE 19g/L;IgG4 3.14g/L;

  5. 肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验、EBV抗体、CMV抗体:均(-);

  6. 痰普通细菌、真菌涂片+培养(-);支气管镜灌洗液细菌、真菌涂片+培养(-);

  7. 肿瘤标志物:CEA 5.2ng/ml,AFP、CA199、CA125、PSA(-);

  8. 肝肾功能、甲状腺功能、自身抗体、RF、补体、铁蛋白、心肌标志物:均正常;Cr 107mmol/L;

  9. 细胞免疫:正常。

辅助检查

  • 心超:未见明显异常,未见赘生物。


三、临床分析

病史特点:患者中年男性,亚急性病程,以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病,无发热、肢体乏力、恶心呕吐、咳嗽咳痰等表现。外院查头颅MRI提示颅内多发病变伴病灶周围脑水肿,胸部CT提示两肺多发团块结节影;查ESR、CRP等炎症标志物轻度升高,我院T-SPOT对抗原A有反应升高(抗原A/B=23/1),血隐球菌荚膜抗原和寄生虫抗体均阴性。CEA轻度升高。长期从事建筑工地渣土运送工作,发病前有饮用生泉水史。颅内和肺部病灶的诊断分析如下:

1、颅内和肺部病灶,首先按“一元论”考虑同种疾病:

  • 感染性疾病:主要考虑毒力低且常呈现慢性过程的病原体引起的感染。

  1. 结核病:最常见感染部位为肺,颅内结核多继发于肺结核或其他结核病灶,可分为脑膜结核、脑实质结核、混合性颅内结核。脑实质结核可表现为脑实质的结核瘤、结核性脑脓肿、伴发脑膜炎等,有单发或多发病灶,可合并脑室扩张。该患者T-SPOT阳性,肺内病灶影像学表现可符合结核,但患者毒性症状不明显,也无呼吸道症状,而且颅内有一病灶较大,此类结核病变少见。

  2. 寄生虫病:肺和脑可以同时感染的寄生虫病,最常见为囊虫病、包虫病、吸虫病、弓形虫病等,影像学可表现为颅内多发病变,可有颅高压症状、精神症状。该患者发病前有饮用生泉水史,需考虑寄生虫感染可能;但血寄生虫抗体(-),血嗜酸性粒细胞、IgE不高,不支持寄生虫病的诊断。

  3. 真菌感染:(1)隐球菌病:最常见病变部位为肺,中枢感染多见于免疫抑制人群,该患者血隐球菌荚膜抗原阴性,肺部影像学表现也非典型隐球菌感染特点。灌洗液、脑脊液隐球菌荚膜抗原、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测有助于本病诊断和鉴别诊断。(2)曲霉病:该患者肺部影像学表现,不是典型的曲霉菌感染表现,且肺曲霉菌病同时合并脑曲霉菌病甚为罕见。脑曲霉病可表现为多发结节、脓肿,通常为免疫功能受损宿主或鼻窦部感染蔓延至颅内。确诊有赖于血、灌洗液GM试验、血曲霉抗体、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测等。(3)脑毛霉病罕见,多数合并鼻-眶毛霉病,且通常进展快,鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成腭焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦部位的面部皮肤红斑和发绀等,患者无类似症状。

  4. 诺卡菌感染:诺卡菌病可累及多部位,包括肺、脑、皮肤等,多见于免疫抑制人群,肺诺卡菌病影像学缺乏特异性,无结构性肺病者多表现为结节、团块、实变、或伴空洞形成,未及时治疗可播散至中枢。脑诺卡菌病典型影像学表现为脑脓肿样病灶,可有环形强化,也可表现为多发病灶。确诊有赖于痰液、肺泡灌洗液、肺活检、脑脊液或脑组织活检标本的培养、基因检测和组织病理等检查。

  • 非感染性疾病:肿瘤性病变如淋巴瘤或实体肿瘤多发转移等,患者血CEA轻度升高,不除外肿瘤性病变累及中枢可能;患者血IgG、IgG4升高,不能排除IgG4相关性疾病、结缔组织系统疾病等。可进行腰穿、骨髓穿刺、肺活检、PET/CT等检查。


2、“二元论”疾病诊断:

患者颅内病灶和肺部病灶,不排除两种病原体感染或某部位肿瘤合并另一部位感染等可能,如抗感染疗效不佳,患者条件允许,可再次行支气管镜+TBLB检查、或经皮肺穿刺活检、脑组织活检等,以明确诊断。


四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 2017-12-29:由于颅内病灶明显,入院后即开始抗结核治疗:异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+吡嗪酰胺1.0g qd+左氧氟沙星0.6g qd。

  • 2017-12-31:痰液NGS检测检出TB核酸序列(2017-12-29送检)

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  • 2018-01-02: PET-CT:两肺及右脑肉芽肿性病变可能(最大SUV值为19.0),双侧颈部、纵隔、双肺门炎性淋巴结及会厌右前部炎症可能。

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  • 2018-01-02:考虑患者存在脑水肿,加用甘露醇降颅压治疗(sCr逐渐上升至125umol/L,考虑甘露醇相关,01-10调整为甘油果糖,后sCr降至正常),调整为抗结核治疗为“异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+莫西沙星”;

  • 2018-01-03:曲霉三联检结果回报:GM试验 1.03ug/L(阳性),烟曲霉IgM ≧500AU/ml(阳性),烟曲霉IgG 93.65AU/ml(偏高,未达到阳性标准);

  • 2018-01-03:腰椎穿刺术脑脊液检查:

  1. 脑脊液压力:210mmH2O

  2. 常规:WBC 0/mm3,RBC 0/mm3

  3. 生化:蛋白 0.38g/L,葡萄糖 4.1mmol/L,氯 125.9mmol/L,LDH 15U/L

  4. ADA:1.0U/L

  5. 隐球菌荚膜抗原检测(-)

  6. 涂片找隐球菌、找细菌、找抗酸杆菌:均(-)

  • 2018-01-03:神经内科及外院放射科专家会诊:颅内真菌感染可能;

  • 2018-01-03:加用泊沙康唑抗真菌治疗:首剂0.6g,后0.4g q12h;同时联系病理科加做IgG、IgG4染色、并请病理科专家会诊,以进一步明确诊断。

  • 2018-01-08 气管镜肺活检(2017-12-27采集)病理补充报告:提示为慢性炎,未见恶性肿瘤证据,PAS、抗酸、六胺银(-);病理专家会诊:慢性炎症性病变伴肺泡巨噬细胞和组织细胞增生,特染提示铁染色(+),未见到真菌菌丝及孢子、未见到肉芽肿结节及凝固性坏死;IgG(各别+)、IgG4-),IgG4相关疾病证据不足。

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  • 01-11:咳痰(12-27神经外科住院期间送检)分枝杆菌培养:阳性,结核分枝杆菌复合群特异性抗原MPB64:阳性。考虑患者肺结核诊断明确,颅内病灶性质不明;转至负压隔离病房继续抗结核及抗真菌治疗。

  • 01-16:复查头颅增强MRI,示颅内病灶较2017-11-27片稍缩小;复查胸部CT平扫,示肺内病灶较2017-12-13相仿;随访炎症标志物逐渐下降。

  • 01-18:病情较稳定,予出院,口服治疗,门诊随访。因颅内真菌感染证据不足,充分权衡利弊后,予停用泊沙康唑。继续异烟肼0.3 qd+利福平0.6 qd+吡嗪酰胺1.0 qd+莫西沙星0.4 qd四联抗结核治疗。

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出院后随访

  • 01-22:痰分枝杆菌培养:结核杆菌阳性(2017-12-30送检);

  • 03-07:痰(12-26送检)、灌洗液(12-29送检)、脑脊液分枝杆菌(01-03)培养:均(-)。

  • 头晕、视物模糊逐渐好转,复查炎症标志物转为正常,02-06、03-07、04-10复查头颅增强MRI和胸部CT平扫病灶明显缩小。

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头颅MRI

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胸部CT

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炎症标志物变化情况

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五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

肺和颅内结核病

诊断依据

患者中年男性,亚急性病程,以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病,头颅MRI提示颅内多发病灶伴灶周水肿,增强后病灶明显强化;虽然无咳嗽、痰血等呼吸道症状,但胸部CT示两肺多发团块结节影,双上肺为著;T-SPOT阳性。尤其是痰结核培养2次阳性,支气管镜肺活检病理虽未见明确肉芽肿病变或干酪样坏死,但也未显示肿瘤性病变证据,而且抗结核治疗后肺部病灶缩小,故肺结核诊断明确。同时,抗结核治疗后,随着肺部病灶吸收,颅内病灶亦逐渐吸收,按照“一元论”解释,颅内病灶,可以判断为中枢神经系统结核。


六、经验与体会

  1. 结核是一种慢性感染性肉芽肿性疾病,目前仍是威胁人类健康的主要公共卫生问题之一,在中低收入国家,结核位居死亡原因的前八位。结核病可累及全身各个部位,临床表现不典型,是导致结核不能早期发现、早期诊断、早期治疗,继而增加患者死亡的重要原因。本例患者全身症状轻微,仅偶有头晕、视物模糊、盗汗,无发热、乏力、纳差等,影像学检查后才发现头颅、肺部多发病灶。颅内结核是结核病最严重的类型,可引起30%以上的死亡率和25%以上的致残率。国外有研究表明,肺外结核比例可高达49.4%,其中结核性脑膜炎占肺外结核5.4%。我国颅内结核的确切发病率,缺少系统的流行病学资料。

  2. 由于肺外结核常隐匿起病,缺乏特异性的临床表现,临床检测方法有限,故诊断困难。其中,早期、准确的中枢神经系统结核的诊断,尤为困难。根据解剖部位可分为结核性脑膜炎、脑膜结核瘤和神经系统的其他结核(结核性脑脓肿、结核性脑肉芽肿)三类。影像学表现多样,可表现为脑膜(基底池、室管膜、软脑膜)的增厚,强化的结节状及环状病灶、多伴有周围水肿,脑实质的炎性水肿等,具有多部位发病、多种表现同时存在的特点,且MRI检查优于CT检查。对于颅内结核处理,除了强调结核菌培养、组织病理学检查、核酸检测等确诊依据外,应根据临床具体情况如临床表现、脑脊液检查、影像学表现等综合判断,尽早开始有效的经验性治疗。本例患者,始终未能获得颅内感染的病原体证据,而是在治疗后病灶吸收才得以诊断,也反映颅内结核诊断的艰难性。

  3. 临床医生对中枢神经系统结核的认识,更多源是结核性脑膜炎,其典型脑脊液特点为渗出液、以淋巴细胞升高为主、ADA升高、糖和氯化物减低等,但对脑实质结核认识较少,容易出现漏诊、误诊。该例腰穿脑脊液压力升高,但常规、生化、ADA等均无结核提示。由于脑组织活检创伤大,临床接受度低,病原学诊断非常困难。该患者有头颅、肺内多发病灶,是一元论,还是两元论?是感染性非感染性?如何制定治疗方案?临床决策困难。本例患者,起初考虑影像科和神经内科等多科意见,同时予以抗结核及抗真菌治疗,后痰培养结核分枝杆菌阳性,肺内病灶诊断明确,从一元论考虑,最终决定停用抗真菌药物,仅予抗结核治疗,并取得良好临床效果。在临床怀疑结核但无法取得病原学依据的病例,何时启动诊断性抗结核治疗,是一个很有挑战性的临床决策。

  4. 据WHO结核病最新报告,2015年全球新发耐多药结核病48万例;我国新发的结核病患者中,对任何一种抗结核药物耐药率为20.1%。故在制定抗结核治疗方案时要考虑耐药结核菌感染可能。本例患者抗结核治疗,联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星,获得良好效果。我们建议耐药结核菌或耐药基因的检测应常规化,以进一步改善耐药结核和重症结核患者的预后。

参考文献

1.Sunnetcioglu, et al. Comparative analysis of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis of 411 cases. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2015,14:34.

2.Sotgiu G, et al. Determinants of site of tuberculosis disease: An analysis of European surveillance data from 2003 to 2014. PLoS ONE, 2017, 12(11): e0186499. 

3.Luca Norbis, et al. Challenges and perspectives in the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther, 2014, 12(5), 633.



上海中山医院感染病科

特需专家、普通和专病门诊时间

特需专家门诊(东院区:斜土路1609号)

  • 胡必杰教授:周一下午、周三上午、周四上午

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  • 周一至周五全天

肺外结核专病门诊(西院区:医学院路136号)

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图文编辑:小小

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