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探案:反复发热近一年,诊断一波三折,结局令人长叹!

发布日期:2018-10-29来源:SIFIC感染官微发布人:陈小晓

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作者:黄英男 金文婷 马玉燕

审阅:胡必杰 潘珏


一、病史简介

男性,74岁,浙江人,2018-08-14第三次收入中山医院感染病科

主诉:反复咳嗽1年, 伴间断发热10月

现病史:

【第一次住院和诊治经过(2017.12.18-2018.01.02)】

  • 2017年8月无明显诱因出现咳嗽咳痰,中药调理治疗。12月咳嗽加重,伴气促,反复查血WBC 5.0*10^9/L左右,PLT 112→ 91 → 41*10^9/L,ESR 18-27mm/H,CRP 33.9-43.7mg/L。2017-12-06胸部CT:两肺散在炎症,部分趋向慢性;纵隔及两侧肺门多发大小不等淋巴结。先后予以头孢呋辛+左氧沙星、哌拉西林/他唑巴坦抗感染,症状无缓解,炎症标志物无下降,血小板较前降低,2017-12-18 第一次收入感染病科。

  • 入院检查:T 38.8℃, 右侧腋下可触及肿大淋巴结1枚,直径约1.5cm,双肺未及明显干湿啰音,心脏听诊无杂音。血WBC 5.8*10^9/l,N 66.9%,PLT 40X10^9/L,ESR 29mm/H,CRP 57.3mg/L,PCT 0.34ng/mL,血浆EBV-DNA<5.0×10^3;单个核细胞EBV-DNA 7.02X10^5/ml;自身抗体:ANA 1:1000,抗SCL-70抗体(±),抗线粒体M2亚型抗体(+),余均阴性。动脉血气:PaO2 66mmHg,PaCO2 35mmHg。胸部CT:双肺间质性改变,两侧锁骨上区、腋窝、肺门及纵膈多发淋巴结肿大。

  • 考虑自身免疫性疾病所致肺部病变及血小板降低可能,合并EBV感染,其他病原体引起肺部感染不除外。入院次日起予米诺环素100mg q12h+比阿培南0.6g q12h+更昔洛韦0.25g q12h抗感染。2017-12-20 根据风湿科会诊意见,予丙种球蛋白20g qd*3d,甲强龙80mg qd。

  • 2017-12-21 血WBC 1.72X10^9/L,N 45%,L 30%,异形淋巴细胞 1%,PLT 37X10^9/L;因多发淋巴结肿大、两系降低,同时见异形淋巴细胞,血、痰mNGS提示EBV,故考虑血液系统疾病可能,行骨髓穿刺+活检、PET/CT、右腋窝淋巴结活检,但均未发现血液病证据。

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  • 激素治疗后,体温逐渐转平,随访血小板较前上升,氧合好转,2018-01-02出院,出院诊断为“肺间质病变、全身多发淋巴结肿大、血小板减少:未分化结缔组织病可能大,血液系统疾病不能除外”嘱甲强龙减至40mg qd。之后规则减量,2018-02-23 减至20mg qd 。

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【第二次住院和诊治经过(2018-03-05至2018-03-26 )】

  • 2018-03-01 无诱因再次出现咳嗽乏力,03-04乏力加重,因乏力瘫坐在地,后自行好转,遂至我院急诊。测体温38.5℃;血常规 WBC 13.24*10^9/L,N 80.7%,L 9.1%,PLT 168X10^9/L;炎症标记物:CRP 75mg/l, PCT 0.15ng/ml;D-D 1.12mg/l;胸部CT:双肺广泛渗出性改变,较前17-12-20片显著进展;右肺门及纵隔淋巴结轻度肿大。2018-03-05第二次入住感染病科。

  • 入院时有高热,血气分析:PaO2 66mmHg(鼻导管吸氧5L/分);考虑重症肺炎(除细菌外,病毒、肺孢子菌、非典型病原需考虑),I型呼衰,未分化结缔组织病、血液系统疾病不除外,告病危,当天起予甲强龙80mg q12h,更昔洛韦1g q8h+复方SMZ1.5g q8h+卡泊芬净50mg qd+美罗培南1g q8h抗感染,以及羟氯喹、丙种球蛋白等治疗,体温平,氧合逐渐好转;

  • 痰NGS检测提示人疱疹病毒1型,EBV,CMV,人疱疹病毒7型和PCP;血浆EBV-DNA <5.0X10^3/ml;单个核细胞EBV-DNA 3.66X10^6/ml;

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  • 期间诉腹胀明显,有排气排便,床旁腹部平片示肠道积气明显,对症治疗后缓解;

  • 考虑患者症状、氧合及炎症标志物逐渐好转,抗感染逐渐降级,激素逐渐减量;2018-03-26复查胸部CT示双肺渗出较前明显好转,停卡泊芬净及复方SMZ,甲强龙减量至32mg qd,出院。出院诊断为“重症肺炎,I型呼衰,全身多发淋巴结肿大:未分化结缔组织病可能大,血液系统疾病不能除外”。门诊继续口服甲强龙,规则减量,2018-07-07起减为4mg qd。

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【本次住院】

  • 2018-08-07再次发热,Tmax 39.2℃,无咳嗽咳痰,无气促,至我科门诊:血常规、ESR及PCT正常,CRP 71.6mg/L,ANA 1:100,新癀片对症处理后仍发热,体温波动于38.4-39.2℃;为进一步明确发热原因,2018-08-14,再次收治入院。

 

二、入院检查(2018-08-14)

体格检查

  • T 36.3℃,P 96 bpm,R 20次/分,BP 130/81mmHg

  • 浅表淋巴结未及肿大;双肺呼吸音粗,未及明显干湿啰音;腹平软,无压痛。

实验室检查

  • 血气分析(不吸氧):pH 7.44,PaO2 81mmHg,PaCO2 34mmHg;

  • 血常规:WBC 4.82X10^9/L,N 75.3%,L 16.4%,PLT 140X10^9/L

  • 尿常规:正常,尿蛋白(-);粪常规+隐血(-);

  • 炎症标志物:ESR 10mm/H,CRP 60.9mg/L,PCT 0.21ng/mL;

  • 生化:ALT/AST 91/87U/L,LDH 645U/L;

  • 肿瘤标志物:CEA 10.8ng/mL,CA19-9 47.9U/mL,CA15-3 34.1U/mL;余均阴性;

  • 自身抗体:ANA 1:100,余均阴性;

  • D-二聚体:1.34mg/L

  • 心脏标志物:cTnT,NT-proBNP,CK/CK-MB均阴性;

  • 细胞免疫:淋巴细胞数 629.9cells/uL,B淋巴细胞绝对计数 5 cells/uL,T淋巴细胞绝对计数 522 cells/uL,CD4淋巴细胞 50.3%,CD8淋巴细胞 31.6%;

  • 甲状腺功能:正常;

  • 病毒:血浆EB病毒DNA<5.0×10^3,单个核细胞EB病毒DNA: 3.66×10^5,CMV-DNA低于检出下限

  • 呼吸道九联,G试验,隐球菌荚膜抗原均阴性;

  • T-SPOT A/B :0/2;

  • 血培养(双侧5瓶):阴性;

 

三、临床分析

病史特点:患者老年男性,发热、全身多发淋巴结肿大,起病初有血小板明显降低、白细胞降低,自身抗体和Coombs试验阳性,炎症标记物轻度升高,血、痰多次检测提示EBV;病程中有两次明显肺炎表现,其中一次为重症肺炎,痰液中检出免疫抑制患者感染的常见病原体,包括肺孢子菌等;单独抗感染效果不佳,而皮质激素治疗后发热可迅速好转;综合发病过程和相关表现,发热原因和鉴别诊断考虑如下:

  1. 血液系统疾病:反复发热近一年,病初有血小板进行性下降,PET-CT提示全身多处糖代谢增高的淋巴结,血EBV-DNA阳性,发热时抗感染效果不佳而皮质激素治疗后,体温可迅速下降,故需考虑血液系统疾病如淋巴瘤,白血病等。但患者骨髓活检及淋巴结活检均未见肿瘤证据,必要时可复查PET/CT,骨髓及淋巴结活检等以明确。

  2. 自身免疫性疾病:患者长时间发热症状,炎症标记物轻中度升高,第一次住院时自身抗体、尿蛋白和Coombs试验阳性,皮质激素治疗有效,减量后复发,故需考虑自身免疫性疾病。

  3. 感染性肺炎:患者多次发热,有两次合并明显咳嗽、气急,炎症标记升高,血气分析呈严重低氧血症,胸部CT显示两肺渗出和间质病变,其中一次的痰标本检测到肺孢子菌、EBV和CMV等免疫抑制患者感染的常见病原体,多种抗感染治疗联合大剂量皮质激素,症状迅速控制,胸部CT多次随访示肺炎逐渐吸收,故应考虑感染性肺炎。但本次(第3次住院)发热,不伴咳嗽气急,入院当天血气分析示PaO2 81mmHg,胸部CT肺内病灶与6-15门诊随访时相仿,因此,本次发热不考虑肺内病灶即感染性肺炎引起。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 入院当天无发热,次日起高热,Tmax 39.4℃,无明显畏寒寒战。

  • 08-15 胸部CT:双肺少许慢性炎症;右肺门及纵隔淋巴结轻度肿大;两肺局限性肺气肿;心包增厚;总体较06-14相仿;

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  • 08-15 腹盆腔CT+增强:较03-19片肝脏多枚新发结节,考虑淋巴增生病变浸润可能大;肝左叶、左肾囊肿;左侧腹股沟疝;

  • 08-15起予哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h+甲泼尼龙片4mg qd,仍高热,Tmax 39℃;患者间断发热,多发淋巴结肿大,CEA逐渐升高(4.1→8.6→10.8)、多次EBV-DNA持续阳性、LDH升高、腹部CT提示肝脏多发病灶,肺部弥漫性病灶,仍高度怀疑淋巴瘤,建议再次骨髓穿刺、PET/CT。

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  • 08-16骨穿+活检未见到淋巴细胞肿瘤性增生证据。

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  • 08-16复查PET/CT:与2017-12-25本院PET/CT图像比较:1. 肝脏新增多发病变、右侧腹腔内小肠壁增厚、多处(门静脉周围、肠系膜根部和右侧腹股沟)淋巴结肿大,均伴糖代谢异常增高,考虑为淋巴瘤累及可能,小肠来源MT不除外; 2.右侧颈根部和双侧腋窝淋巴结较前减少、缩小,糖代谢减低;脾脏及骨髓糖代谢减低; 3.两肺炎症较前好转;左侧胸腔少量积液,部分吸收;余基本同前。

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  • 08-23行小肠镜,见空回交界处环周粘膜病变,质硬,局部活检。次日病理报告:送检组织粘膜层内可见较多增生异型淋巴细胞,淋巴瘤可能;

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  • 08-24血液科会诊后转血液科化疗;08-26起DA-EPOCH方案化疗。08-27小肠镜黏膜活检正式报告:NK/T细胞淋巴瘤,EBER(+)。化疗期间,患者发作房颤伴快室率,后出现心衰、血压下降,对症治疗无好转,08-31自动出院。

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五、最后诊断与诊断依据

最终诊断

NK/T细胞淋巴瘤(小肠、骨髓、肝脏、淋巴结累及,肺累及可能)

诊断依据

  • 患者老年男性,因反复发热近1年,伴多发淋巴结肿大,曾有两系降低;炎症标记物、CEA升高;血液检测多次EBV-DNA阳性;PET/CT提示全身多处淋巴结、肝脏多发病变、增厚的小肠壁糖代谢增高;小肠镜提示空回交界处可见环周粘膜病变,活检病理明确NK/T细胞淋巴瘤,EBER(+);故本病诊断明确。

  • 血异形淋巴细胞及血小板进行性下降与EBV感染及淋巴瘤有关。患者自身抗体滴度较高,尿蛋白阳性,Coombs阳性,血红蛋白不低,考虑合并自身免疫性疾病不除外。病程中有两次明显肺炎表现,其中一次为重症肺炎,痰液中检出肺孢子菌和CMV等,考虑为免疫抑制状况下的感染性肺炎。而首次肺部间质炎症,可能为淋巴瘤在肺内的浸润表现。

 

六、经验与体会

  1. 发热待查(FUO)病因众多,虽然感染依然是发热待查最重要的原因,但是近年来统计资料显示非感染性疾病所占比例明显增加,且发热持续时间越长,非感染性疾病可能性越大,流行病学数据提示淋巴瘤占发热待查明确病因者非感染性疾病中很大比例。虽随着医疗水平的进步及新型检查手段如PET-CT的应用等,大多发热待查可以快速查见病因明确诊断,但仍有一部分患者一次住院无法明确诊断,需定期随访,监测异常指标,必要时重复相关检查或活检协助明确病因。该例患者第一次住院出现血小板快速下降、EBV-DNA检测阳性、LDH升高,抗感染效果不佳,骨穿提示异常,但未达到淋巴瘤诊断标准,高度怀疑血液系统疾病,故后续随访中持续监测EBV-DNA、LDH等指标,再次发热明显时复查PET/CT发现新发阳性病灶,多次重复活检,终于明确淋巴瘤诊断,过程复杂而曲折。发热待查常涉及多个器官系统,其诊治常需多科合作。该患者通过与影像科沟通,进一步定位在空肠部位可能大,故行经口小肠镜下活检,同时与病理科反复多次沟通最终明确诊断。发热待查的诊治不仅检验感染病科的能力,更是检验综合性医院的综合能力。

  2. NK/T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤(NHL) 中的T细胞亚类,其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞,少部分来源于NK样T细胞,因此被称为NK/T细胞淋巴瘤。该病发病具有明显的地域差异,亚洲及南美发病率较高,西方国家发病率低,与EB病毒的感染密切相关[1]。NK/T细胞淋巴瘤侵袭性强,早期即可累及结外组织,可导致多器官广泛受累,有时可合并噬血细胞综合征,病情凶险,预后较差。 [2]。对于I/II期NK/T细胞淋巴瘤,多采用联合化放疗;对Ⅲ/Ⅳ期的患者,尤其是非鼻腔及侵袭性的亚型,化疗是其主要的治疗方法。

  3. 结外NK/T细胞淋巴瘤的发病机制尚不明了,但部分与肿瘤细胞感染EBV相关, 该患者反复查血、痰、淋巴结中检测到EBV, 故第一次住院时就高度怀疑淋巴瘤但当时无法达到诊断标准。该患者两次发病均提示肺部累及,回顾病情,考虑第一次肺部间质改变淋巴瘤累及不除外;第二次考虑重症肺炎,为免疫抑制情况下PCP、EBV、CMV等多重病原体引起的感染,治疗反应和病情演变过程,符合感染性重症肺炎的特点。

  4. PET/CT通过对影像和代谢的有机结合,在发热待查的诊治中发挥独特作用。在一项前瞻性研究和1523例FUO患者的回顾性研究中证明了FDG-PET/CT的诊断价值[3] 。Keidar等[4]的前瞻性研究纳入48名FUO患者,PET/CT确定了22例(46%)FUO的潜在病因,为90%病例的诊断或排除诊断提供了重要信息。

 

参考文献

[1] Asano N, Kato S, Nakamura S.Epstein-Barr virus-associated natural killer/T-cell lymphomas. . Best Pract ResClin Haematol. 2013 Mar;26(1):15-21.

[2] Swerdlow SH, Campo E, PileriSA, et al. The 2016 revision of the World HealthOrganization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May19;127(20):2375-90.

[3] Kouijzer IJE, Mulders-Manders CM,Bleeker-Rovers CP,  Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT.Semin Nucl Med. 2018;48(2):100-107

[4] Keidar, Z., Gurman-Balbir, A., Gaitini,D. et al. Fever of unknown origin: The role of 18F-FDG PET/CT. J Nucl Med.2008; 49: 1980–1985