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探案:癌症患者抗PD-1治疗后高热,病因罕见,疗效意外!

发布日期:2018-10-29来源:SIFIC感染官微发布人:陈小晓

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作者:王青青 金文婷 马玉燕

审阅:胡必杰 潘珏


一、病史简介

男性,45岁,浙江人,2018-8-8入中山医院感染病科

主诉:发现鼻咽癌伴淋巴结转移2月,肿瘤免疫治疗后6天,发热3天

现病史

  1. 2018年6月发现颈部淋巴结肿大,彩超示较大者约38*18mm;7-13行淋巴结穿刺活检,病理示低分化鳞癌。7-28鼻咽镜见鼻咽部隆起物,活检病理为“少量非角化性癌”。7-30PET-CT报告鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移。

  2. 8-2至香港某医院就诊,接受免疫检查点抑制剂,即抗PD-1治疗,采用pembrolizumab(派姆单抗,商品名:keytruda,健痊得),100mg静脉点滴。08-04行鼻咽增强MRI提示颈部淋巴结较前缩小。自觉颈部淋巴结也明显缩小。

  3. 08-06 出现畏寒、发热,Tmax 38.9℃,自服退热药物后,体温仍维持在38.5℃左右,伴全身肌肉酸痛、右膝关节疼痛、臀部皮疹瘙痒,无咳嗽、咳痰、咯血,无恶心、呕吐、腹痛、腹泻,无尿急、尿痛,无胸闷气急、胸痛心悸等不适。

  4. 08-07至我院急诊,查血:WBC 9.71*10^9/L,N 83.1%,CRP 72.5mg/L,ALT/AST 97/56U/L,予以头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗,之后出现头部及前胸部皮疹,考虑药物过敏,停用莫西沙星后上述部位皮疹逐渐好转。

  5. 2018-08-08监测体温高峰无下降,Tmax 39.2℃,为进一步诊治,收入我科。

既往史:高血压史10年余,目前氯沙坦钾片 50mg qd治疗,血压控制在110/90mmHg。股癣20年,近4天该处皮疹加重伴瘙痒。否认糖尿病病史。

 

二、入院检查(2018-08-08)

体格检查

T 39.2℃,P 110bpm,R 20次/分,BP 128/76mmHg。右侧颈部触及数枚肿大淋巴结,大者长径2cm左右,质韧,移动度尚可,无压痛。双侧臀部见边缘清晰,稍微隆起的红斑, 有落鳞屑。心律齐,各瓣膜区未及杂音;双肺呼吸音请,未闻及明显啰音。腹部平软,无压痛,肝脾肋下未及。四肢关节无红肿。

实验室检查

  • 血常规:WBC 9.64X10^9/L;N 84.4%;HB 144g/l;PLT 150X10^9/L;

  • 炎症标志物:CRP 194.2mg/L;ESR 45mm/H;PCT 0.58ng/mL;

  • 生化:ALT/AST 56/31 U/L;Alb 41g/l;sCr 81μmol/l;

  • 心脏标志物:cTNT 0.038ng/ml;NT-proBNP 1160pg/ml;CK 98U/L;CK-MB 15U/L;

  • 尿常规、粪常规:(-);

  • 肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检:(-);

  • 病毒抗体:EBV-IgA+;EBV-IgM-;CMV-IgG+; CMV-IgM-;风疹病毒IgG+;风疹病毒IgM-;单个核细胞EBV-DNA:<5.0X10^3/ml;血浆EBV-DNA:低于检出下限;CMV-DNA:低于检出下限;

  • T-SPOT A/B 0/8

  • 自身抗体:ANA 颗粒1:100,浆颗粒1:100;余均阴性;

  • 肿瘤标志物:CEA 3.1ng/ml;AFP 2.7ng/ml;CA199 21.5U/ml;

  • 细胞免疫:CD4 30.6%;CD8 30.1%;CD4/CD8 1.0;

  • 甲状腺功能:FT3 2.6mmol/l,FT4 13.3mmol/l,TSH 0.74uIU/ml;

  • 出凝血功能:PT 13.1s;D-D 0.57mg/l;

  • 血气分析(不吸氧):pH 7.49;PO67mmHg;PCO44mmHg;

  • 血培养:5瓶均阴性; 

辅助检查

  • 08-08 心电图:(1)窦性心律;(2)ST段改变(ST段在Ⅱ Ⅲ aVF 导联呈近似水平型压低0.5mm);(3)T波改变(T波在Ⅰ aVL V4 V5V6 导联倒置≤2.5mm);(4)ST段在V1 V2 V3 导联呈弓背向上型抬高2-3mm;

  • 08-08 心超:左室壁增厚:室间隔厚度14(6-11mm);左室后壁厚度13(6-11mm);左房增大;

  • 08-08 胸部CT:右中肺小结节;两肺慢性炎症;纵隔淋巴结肿大;

  • 08-08 腹盆增强CT:十二指肠降段憩室,余腹盆部CT检查未见异常。


三、临床分析

病史特点:患者中年男性,发现鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移2月。接受抗PD-1的肿瘤免疫治疗(派姆单抗100mg静脉点滴)后4天,出现高热伴肌肉关节痛。入院查血炎症指标升高(CRP 194.2mg/L;ESR 45mm/H;PCT 0.58ng/mL),血培养阴性;胸部CT显示,与5天前比较,双下肺新增散在斑片纤维病灶;血气分析为低氧血症(PaO2 67mmHg)。心电图示肢体导联及胸导联ST-T改变,较治疗前心电图加重,提示新出现的心肌损伤;心超示左室壁增厚;头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗2天效果不佳。病情和诊断考虑如下:

  1. 免疫相关不良反应(irAE):这是肿瘤免疫治疗独特的副作用,与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同,抗PD-1药物是调动人体自身的免疫功能,在强化抗肿瘤效应的同时,可能会引起免疫相关的不良反应,文献报道容易受到损伤的部位包括皮肤、肌肉骨骼、肠道,可出现皮疹、腹泻、发热等不适。肺部累及多表现为间质性肺炎,心脏累及少,文献报告发病急,死亡率高。也有腺体(甲状腺和脑垂体等)和神经系统累及报告。本例抗PD-1治疗后4天出现发热,实验室和辅助检查显示肺部间质改变、以及心肌损伤表现,首先考虑免疫相关不良反应,心肺累及。与文献报告相比,本例出现时间似乎过于快速,因为通常是给药1周甚至更长时间才出现的。

  2. 病毒性心肌炎:本病好发于儿童和40岁以下的成年人,柯萨奇B组病毒最常见,多数患者发病前有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染,3周内出现心脏表现,可有胸闷、心悸等不适,伴心肌损害(心电图ST-T变化,血清cTNT、CK-MB升高等),炎症指标升高。本例患者短期内出现高热、乏力、心肌损害表现和炎症标志物升高,虽无胸闷胸痛、心功能不全表现,仍需考虑该病。可进一步查柯萨奇病毒抗体、肠道病毒RNA、动态随访心电图及心肌损伤标志物、肌酶等协助诊断。

  3. 感染性肺炎:患者高热、乏力,虽然无咳嗽咳痰和气急表现,但CT示新增肺部散在斑片和纤维病灶,血氧分压下降,炎症标记物尤其是PCT升高,除了irAE肺累及(间质性肺炎)外,感染性肺炎也需要考虑。进一步检查可以做相关的微生物检测,也可进行诊断性治疗,根据治疗反应进行鉴别。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 08-08 密切监测心电图,完善心病毒检测。心内科急会诊:考虑心电图改变与心肌肥厚、导联位置(V1导联)等有关,心肌酶轻度升高可能与严重感染有关,建议积极控制感染,密切随访心肌酶;

  • 08-08 美罗培南1g q8h+更昔洛韦0.25g q12h抗感染治疗;

  • 08-09 cTNT 0.038升至0.045ng/ml;柯萨奇病毒抗体(B组IgG/IgM+)、肠道病毒RNA(阴性);冠脉CTA:冠脉三支散在软斑块,管腔稍狭窄。左前降支近中段表浅心肌桥,管腔轻度狭窄;

  • 08-09 Tmax 39.7℃,复查hs-CRP 173.2mg/l,PCT 0.61ng/ml。考虑感染和irAE均可能,继续上述抗感染治疗,抽血送mNGS检测(2天后报告为阴性)。加甲泼尼龙20mg iv qd;

  • 8-10 复查心超提示心肌增厚明显,斑点追踪现象提示心肌水肿。体温转平,复查cTNT恢复至正常水平,心电图ST-T段无动态改变;

  • 8-10 肿瘤内科会诊:irAE(免疫性心肌炎不除外)。根据会诊意见,甲泼尼龙加量至40mg qd iv;

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  • 8-11 复查:ANA颗粒1:320;甲状腺功能正常; 血气分析PaO2 70mmHg;

  • 8-12 T 38.4℃,再次行血培养(后报告阴性)。甲泼尼龙加量至40mg q12h;

  • 8-13 复查胸部CT:肺部病灶较08-08有所吸收;皮肤科会诊:考虑股癣,建议皮肤活检以鉴别,患者拒绝,予以联苯苄唑软膏外涂治疗;

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  • 8-14 血气分析PaO2 83mmHg;综合考虑,感染可能不大,停用更昔洛韦和美罗培南;

  • 8-15 复查心超:左室壁厚度较前减少(室间隔厚度12mm,左室后壁厚度11mm);心电图:ST段回落;皮疹明显好转;

  • 8-16 行心脏增强MRI:左室下壁、室间隔增厚,左室心肌散在水肿伴少许延迟强化,心肌炎性病变可能;

  • 8-17 体温平。炎症标志物显著下降:hs-CRP 降至3.4mg/l,ESR 28mm/h,PCT 0.06ng/ml,心脏标志物降至正常,心电图及心超改变均较前好转。甲泼尼龙减量至40mg qd 口服,出院。

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体温及治疗经过

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炎症标志物

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心脏标志物(cTNT和NT-proBNP)变化

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出院后随访

  • 8-20 复查炎症标志物、心脏标志物均正常水平;心电图示T波在上述导联中恢复至直立;提示心肌由损伤逐渐恢复至正常

  • 8-21 甲泼尼龙减量为32mg qd po;

  • 8-24 复查心电图、心超-,心脏MRI增强提示心肌水肿较前好转,激素减量为24mg qd po;8-24心脏MRI增强:左室壁厚度正常上限,右室壁未见肥厚

  • 8-27 开始在外院接受肿瘤化疗。激素减量至16mg,体温平稳,心脏标志物正常水平。

  • 8-29 右侧臀部皮疹逐渐好转,仅剩左侧臀部少许皮疹。

  • 门诊继续随访中...

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五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

  1. 抗PD-1免疫治疗相关不良反应:

    ○ 免疫相关性心肌炎

    ○ 免疫相关性间质性肺炎

  2. 鼻咽癌伴口咽、颈部及纵膈淋巴结转移

诊断依据

患者中年男性,鼻咽癌伴多处淋巴结转移,接受抗PD-1肿瘤免疫治疗。4天后出现高热、炎症指标升高,胸部CT示两下肺炎症病灶伴氧分压下降;心脏标志物、心电图、心超及增强MRI均提示心肌损伤表现,血培养、血二代测序等检查未发现病原体;结合心电图、心脏影像学检查,可符合心肌炎诊断。虽心肌病毒柯萨奇B组病毒IgM/IgG阳性,但临床症状及起病过程不符。甲泼尼龙治疗后体温平,炎症标志物及心肌损伤标志物迅速下降,心电图T波恢复,心超、心脏增强MRI均提示心肌水肿明显缓解,胸部CT病灶也较快吸收。综合这些表现和治疗反应,本例考虑肿瘤免疫治疗相关不良反应诊断明确,合并感染的可能性也不大。

 

六、经验与体会

  1. 肿瘤的免疫治疗目前正在迅速发展,已成为治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等的重要选择。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICPIs)是免疫抑制治疗的一种,该类药物通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,增强T细胞的免疫应答来消除肿瘤。ICPIs 分为两大类:一类为细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/细胞程序性死亡受体配体-1(programmedcell death-ligand1,PD-L1)抑制剂,如pembrolizumab,nivolumab 和atezolizumab等;另一类为细胞毒T细胞相关抗原-4(cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂,如ipilimumab; 目前国内已展开了不少关于ICPIs的临床试验,并取得了很好的疗效结果。

  2. 与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同,免疫抑制治疗在强化抗肿瘤效应的同时,会引起一系列免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs),这不仅需要肿瘤内科医师关注,更需要其他相关科室(包括感染科、皮肤科、呼吸科、消化科、心脏科、内分泌科、神经内科等)医师学习、鉴别。该类不良反应主要因免疫耐受失衡引起,可导致多系统多脏器受累。其中皮肤受累最常见,表现为多样性,如皮疹、瘙痒、白斑等。在CTLA-4抑制剂中发生率占37-70%,PD-1/PD-L1抑制剂中占17-37%,多出现在接受治疗后5周-4.2月;其次,肠道炎症、腹泻在PD-1/PD-L1抑制剂使用中也较常出现(发生率分别为8-27%,≤19%),多发生在用药后5-10周;还有研究报道0-10%患者使用PD-1/PD-L1抑制剂2-24月后可出现肺炎,主要表现为呼吸困难、咳嗽不适,胸部CT可表现多样,如局灶或弥漫性磨玻璃影、结节影、实变影等。此外内分泌毒性、肌炎、心肌炎等不良反应发生率较少见,其中心血管系统不良反应发生率仅占0.09%,而一项MATA分析中统计心肌炎占45%,其余还包括传导阻滞、心律失常等,总体死亡率达35%。故及时诊断、治疗对该类患者的预后极其重要。

  3. 本例患者发热为主要症状,伴心肌酶升高,需首先警惕心肌炎,分为感染性和非感染性。对于心肌炎的诊断,欧洲心脏病学会2013年发表了关于心肌炎的诊治声明,建议内膜下心肌活检作为诊断心肌炎及病因的金标准。但因操作技术要求高及风险较大,临床实施较困难。目前更多研究通过心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)中的表现进行心肌炎的诊断,常用的参考标准是Lake Louise标准,符合以下至少2条可诊断心肌炎:T2WI上表现为心肌周围局灶性或弥漫性高信号;早期强化序列显示强化;延迟增强序列显示异常高信号;该标准诊断心肌炎的准确度达80%。该例中因患者自身顾虑,未行心肌活检;但其发病初期的CMR出现了T2相局灶性高信号;延迟增强系列显示部分区域高信号;结合心肌酶升高、心电图及心超改变可确诊心肌炎。通过本案例总结经验,但疑诊心肌炎时,我们需尽早行CMR检查协助诊断,并有研究发现,通过CMR获知心肌受累范围及功能受累情况,可以协助判断预后及评估疗效。

  4. 2018年美国临床肿瘤协会制定了irAEs的指南,并且根据严重程度,将不良反应分为4类,由此制定治疗方案。该例患者不良反应包括肺1级,心2级;根据不良反应等级,进行激素治疗。而累及心脏时,因其突发、发展迅速的特点,均需要进行停药并激素治疗(泼尼松1-2mg/kg),对于激素治疗无明显效果者,需要予以甲泼尼龙1g qd并且联合免疫抑制剂如英利昔单抗等。故对于心脏累及患者,需密切评估病情及疗效,根据治疗反应调整激素剂量。改善预后。文献报道,irAEs同时出现肺、心累及的病例很少,在我国,尚属首次报道。本例中这一严重并发症,及时发现、正确诊断、针对性用药,是最终获得成功救治的关键。该类不良反应的诊断,属于排他性诊断,尤其对于恶性肿瘤晚期的患者在治疗过程中出现发热、腹泻等不适,需鉴别排除感染因素引起,才可使用激素治疗。随着ICPIs药物的广泛使用,感染科医师需要提高警惕,对于发热患者,需在积极鉴别感染性疾病的同时,需考虑到irAEs。该例患者发热症状与抗PD-1治疗有明确时间相关性,故入院时即考虑irAEs的可能性,早期查阅相关文献,请肿瘤科会诊,及时予以激素治疗,故治疗效果满意。

  5. 该病例中,患者接受免疫治疗后评估颈部淋巴结肿大明显好转,但因心脏不良反应,暂停了PD-1抑制剂药物治疗。指南中建议无论心脏受累程度级别高低,均应停止ICPIs药物,且不建议再次使用该类药物。

 

参考文献

[1] Brahmer JR, et al.Management of Immune-Related Adverse Events inPatients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society ofClinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018 Jun10;36(17):1714-1768.

[2] Johnson DB, et al. Fulminant Myocarditis with Combination ImmuneCheckpoint Blockade. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1749-1755.

[3] Mir H, et al. Cardiac Complications Associated With CheckpointInhibition: A Systematic Review of the Literature in an Important EmergingArea. Can J Cardiol. 2018 Aug;34(8):1059-1068.

[4] Friedrich MG, et al. International Consensus Group on CardiovascularMagnetic Resonance in Myocarditis. Cardiovascular magnetic resonance inmyocarditis: A JACC White Paper. J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 28;53(17):1475-87.