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限制氟喹诺酮类抗菌药物应用:所为何因?

发布日期:2017-11-10来源:丁香园发布人:感控雏鹰

2016 年 5 月 12 日,美国食品药品管理局(FDA)发布药品安全警讯表示:除非没有其他的替代疗法,氟喹诺酮类抗菌药物不应作为急性鼻窦炎、急性支气管炎和非复杂性尿路感染的首选治疗;也不应作为呼吸道感染的常规用药。这引发了人们对于氟喹诺酮类药物安全性的再次关注。

作为一类重要的抗菌素,氟喹诺酮类药物因使用方便、抗菌谱广、疗效较好等特点,得到了许多临床医生(尤其是基层临床医生)的厚爱和广泛应用。然而,国内外的药品管理机构,近年来却频频发布药品安全警示,要求人们注意该类药物的不良反应,并尽量避免其不必要的应用和滥用。这究竟是为什么呢?且让我们来梳理一下。

氟喹诺酮类药物具有一些不容忽视的严重不良反应

FDA 做出上述建议的理由是:近期的安全审查表明,全身性使用氟喹诺酮类药物(包括片剂、胶囊、注射剂)可能导致患者发生涉及肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统损害的致残性或永久性严重不良反应。相关患者用药后发生严重副作用的风险通常大于其获益 [1]。

而事实上,随着氟喹诺酮类药物的广泛应用,上述严重不良反应早在多年前就已有不少报告。我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)也先后在其第 35、56、58 期《药品不良反应信息通报》中,对氟喹诺酮类药物相关的严重不良反应进行了专题通报。[2] 具体而言,根据 CFDA、FDA 公布的资料,氟喹诺酮类药物可能导致的严重不良反应,主要有以下几类:[1] [2]

1. 加重重症肌无力:所有氟喹诺酮类药品都有神经肌肉阻断活性,并可能加剧重症肌无力患者的肌无力症状。重症肌无力患者使用该类药品可能导致死亡或需要辅助呼吸,所以应慎用。

2. 可能造成不可逆转的周围神经病变:尽管与氟喹诺酮类药物相关的周围神经病变风险已经在说明书中有所描述,但其发生特点及持久性尚未获充分认知。一般而言,这类周围神经病变,可在用药后快速发生(通常在几天之内)。

患者的主要表现包括疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、虚弱或其他感觉方面的改变,如轻触感、温度感、位置感和震动感异常等。在停用相关药物后,大多数患者的症状可逐渐好转或痊愈,但也有一些在患者停药后,症状未见好转。这就要求使用氟喹诺酮类药品的相关人员,注意患者用药后的反应,并给予及时的处理。

3. 影响糖尿病患者的血糖控制水平:最新的病例报告和研究表明,多种氟喹诺酮类药物可能影响糖尿病患者的血糖控制水平。CFDA 已在其第 11、24 期《药品不良反应信息通报》中警示了加替沙星引起血糖异常的可能,并在第 35 期中警示了洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等引起血糖异常的风险。

台湾一项针对 78433 例接受过抗生素治疗糖尿病患者的研究显示,在氟喹诺酮类药品中,莫西沙星使用者出现低血糖和高血糖症的比例最高,分别为 10/1000 和 6/1000;此外,使用左氧氟沙星、环丙沙星者,出现低血糖症和高血糖症的比例,也高于使用大环内酯类药品的糖尿病患者。

该研究提示,糖尿病患者使用氟喹诺酮类药品出现血糖异常,可能是该类药品的类反应。不同氟喹诺酮类药品发生低血糖的风险有所不同,且以莫西沙星风险最高。因此,如患者在应用氟喹诺酮类药物过程中,出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象时,应考虑其血糖紊乱的可能性。

4. 全身性损害:全身性损害为氟喹诺酮类药品报告最多的不良反应。其严重病例主要表现为:过敏样反应和过敏性休克,以及发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中,过敏性休克主要为速发型变态反应,经治疗或抢救后多可痊愈,但有少数患者会死亡。不同喹诺酮类药品导致过敏性休克的比例略有差异,但均在 1% 以下。

5. 神经/精神系统损害:氟喹诺酮类药品可通过血脑屏障,因此,其神经/精神系统损害较常见。严重病例主要表现为:头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等,严重者可出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。以芦氟沙星和氧氟沙星的发生率较高。

6. 皮肤及其附件损害:较为严重的皮肤损害包括:剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等,并以司帕沙星最为常见。因此,在使用氟喹诺酮类药品,尤其是司帕沙星时(包括使用后数日内),应避免接触日光及紫外光。必要时可使用防晒霜、穿戴遮光衣物加以预防。过敏体质及高龄患者、肝、肾功能不全患者等,应慎用或降低用量。

7. 泌尿系统损害:主要表现为肾功能损害、尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎等,严重者出现肾功能衰竭。其中,环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星导致血尿的报告较多;帕珠沙星引起肾功能衰竭的比例相对较高。因此,医生在为有肾脏疾病史的患者处方该类药品时,应格外慎重并仔细权衡利弊;如确需使用,应考虑调整药物剂量。

由于氟喹诺酮类药物在尿液中的溶解度降低时可结晶析出,并引起结晶尿、血尿、甚至急性肾功能衰竭,因此,患者在用药期间应多饮水稀释尿液;保证每日进水量在 1200 mL 以上;避免与有尿碱化作用的药物(如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐)同时使用。

8. 运动系统损害:动物试验表明,氟喹诺酮类药物能永久性损伤幼年动物承重关节部位的软组织,产生承重关节糜烂及其他关节病。此外,与氟喹诺酮类药物相关的肌腱炎和肌腱断裂也屡有报道。因此,临床医生应提醒使用该类药物的患者,如出现肌腱疼痛、肿胀、炎症或腱断裂情况,需立即停药、停止运动并及时就诊。年龄大于 60 岁、合并使用类固醇、以及肾、心脏和肺移植的患者,发生肌腱炎和肌腱断裂的风险更大,因此,应慎用该类药,而未成年患者、孕妇或哺乳期患者,应禁用。

9. 视网膜脱离:一项纳入了 989591 例患者的药物流行病学研究显示,当前使用口服氟喹诺酮类药物与视网膜脱离风险的增高相关。但这种相关性及其发生机制还需有进一步的研究来确认和阐明。

视网膜脱离是一种严重的医学急症。患者多表现为眼前光闪烁、飞蚊症、周边视野缺损和视力模糊等,一般需要立即进行手术治疗。与视网膜脱离相关的常见危险因素包括:高龄、既往白内障手术、近视和创伤史等。因此,使用氟喹诺酮类药物的患者,应注意有无视网膜脱离的相关症状,以便及时治疗。

10. 严重心律失常:欧洲药品管理局药物警戒工作组(PhVWP)曾对部分氟喹诺酮类药物导致 QT 间期延长的风险进行了评估,并得出以下结论:吉米沙星和莫西沙星,可能引起 QT 间期延长、室性快速性心律失常、晕厥、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停;左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星引起 QT 间期延长的可能性较低;而依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星和芦氟沙星引起 QT 间期延长的可能性非常低,或因缺少相关资料而无法评估。

因此,PhVWP 建议:对于存在低钾血症、低镁血症、心动过缓、心律失常、先天性或获得性 QT 间期延长等风险因素及合并用药的患者,应禁用吉米沙星和莫西沙星;慎用左氧氟沙星、诺氟沙星和氧氟沙星;用药期间,如患者出现心律失常,应及时停药就医。

11. 严重肝损害:早在 2006 年 7 月之前,加拿大药品监管部门已收到 44 例左氧氟沙星导致肝损害的报告。其中,表现为肝衰竭者 5 例、肝炎 9 例、肝肾综合征 1 例,且有 5 例死亡;其余 29 例则表现为肝酶水平增高、淤胆型肝炎及黄疸等。此外,莫西沙星导致严重肝损害的比例也较高。患者多在用药一周后发病(1 ~ 39 天),主要表现类似于急性肝炎、胆汁淤积等。

因此,在处方时,医生要详细询问患者的肝脏疾患史(如肝癌、肝炎、肝功能不全等),评估其肝功能状况,权衡用药利弊。对于有严重肝损害的患者,应禁用莫西沙星。

氟喹诺酮类药物的细菌耐药性不断上升

除了上述毒性作用之外,氟喹诺酮类药物的广泛应用,还导致其对某些疾病的疗效明显下降,细菌耐药性不断上升。而这也是有关部门限制氟喹诺酮类药物滥用的另一个重要原因。

国内常用的氟喹诺酮类药品、适应症及相关注意事项:

1. 国内常用的氟喹诺酮类药品:目前在我国上市的该类药品主要包括诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、司氟沙星、吉米沙星等。

2. 适应症:氟喹诺酮类药品抗菌谱广,对需氧革兰氏阴性菌有较强杀灭作用,对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好抗菌活性。某些品种对结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的严重呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。

3. 相关注意事项

由于氟喹诺酮类药物品种繁多,其适应症、毒副反应等各不相同,因此,临床医生在处方该类药品时,均应细阅药品说明书,详细了解其用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息,以确保合理使用。

此外,根据我国卫计委、FDA、CDFA 的要求与建议,医务人员应提醒使用氟喹诺酮类药物的患者,如果用药后出现任何严重不良反应或其相关症状,如肌腱、关节、肌肉疼痛、针样刺痛或刺痛感,意识模糊和幻觉等,均应及时停用相关药物,并及时就医。

参考文献:

1.http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm500665.htm

2. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/94324.html

作者:sd3212