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改善治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的证据

发布日期:2018-06-02来源:医脉通发布人:感控雏鹰

WHO认为,耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌科细菌是对新型抗生素产生耐药的重要致病菌。这些细菌对我们最为信赖的治疗药物显示耐药性,由于其罹患率及传播性日益增加,已经成为严峻的公共卫生负担。在过去10年间,多粘菌素成为治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌的最后一道屏障。尽管我们对于多粘菌素B和多粘菌素E的药理学及毒性有了深入了解,但仍存在很多问题;例如,多粘菌素与其他抗生素联合使用是否能够改善临床预后?

在Lancet Infectious Diseases杂志上,Mical Paul及其同事报告了AIDA试验的结果:这是一项随机对照试验,在以色列、希腊和意大利的6个中心进行,比较了粘菌素联合应用美罗培南及单独使用粘菌素对于耐碳青霉烯革兰阴性菌引起严重感染的疗效。对于耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关肺炎或医院获得性肺炎及血行性感染患者,与单独使用粘菌素相比,联合应用粘菌素和美罗培南不能减少临床治疗失败。这些结果与另外两项随机对照试验一致(这两项研究对于耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者联合使用粘菌素和利福平,或单独使用粘菌素),也与一项较小样本试验结果相似(将患者随机分组,分别使用粘菌素和磷霉素,或单独使用粘菌素)。基于上述证据,作者表示,使用粘菌素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染时,不应加用其他抗生素,以避免出现可能的药物相关不良事件、选择耐药细菌或难辨梭状芽孢杆菌感染。

AIDA试验结果是否意味着联合抗生素治疗所有耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌或其他革兰阴性菌的大门已经关闭了?

答案是否定的。分析中并未包括鲍曼不动杆菌对碳青霉烯产生耐药的分子学机制。是否存在某些特殊的基因型或表型,其对联合抗生素治疗的反应有所不同,这仍然是药物治疗不动杆菌的重要问题。另外,鲍曼不动杆菌感染的病理生理学与其他革兰阴性菌不同。脂多糖脱落及细菌密度等因素均对毒力产生影响,而且也受到抗生素治疗种类及时机的影响。甚至鲍曼不动杆菌的鉴定也极具挑战性,因为不动杆菌属的分类极为复杂。在AIDA试验中,是否所有感染均由鲍曼不动杆菌引起?是否所有患者的感染均源于不动杆菌的相同菌株?我们相信上述因素并不适用于铜绿假单胞菌或肠杆菌科细菌。

研究正在等待美国、以色列、台北及泰国进行的一项随机对照试验的结果,这些研究对粘菌素联合美罗培南与单独应用粘菌素治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌进行比较。在AIDA试验中,耐碳青霉烯肠杆菌科细菌或铜绿假单胞菌感染的患者数量太少,无法就联合抗生素治疗的益处得出确切结论。对于肠杆菌科细菌感染的患者亚组,联合使用粘菌素和美罗培南患者的某些预后指标(28天病死率和临床失败率)甚至不如粘菌素单独治疗组;然而,这些差异并没有统计学意义。针对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌血行性感染患者的不同回顾队列研究数据进行的倾向性评分匹配分析发现,联合治疗对于那些治疗前死亡概率(基于经过验证的病死率评分)较高的患者有益。

新型抗生素的发现可能有助于解决如何改进粘菌素治疗的问题:一项观察性研究表明,对于耐碳青霉烯肠杆菌科细菌感染患者(尤其是产KPC肺炎克雷伯菌),头孢他啶-阿维巴坦治疗患者的预后优于基于粘菌素的抗生素治疗方案。如果耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的抗生素耐药系KPC-2或KPC-3引起,美罗培南-vaborbactam也有效,但对苯唑西林酶OXA-48或金属β-内酰胺酶(如新德里金属-β-内酰胺酶及Verona整合子编码金属-β-内酰胺酶)。12 与此相似,ceftolozan-他唑巴坦可用于治疗非碳青霉烯酶导致的耐碳青霉烯铜绿假单胞菌。避免使用基于粘菌素的抗生素方案可能有益,因为这样可以降低肾损伤的风险(AIDA试验中这一风险为30%)。

AIDA试验中患者病死率很高(28天病死率44%)— 考虑到感染致病菌对粘菌素敏感是入选标准之一,且粘菌素的剂量经过仔细确定—但如此高的病死率并不意外。耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染伴随病死率增加,相当于碳青霉烯敏感细菌感染的两倍。AIDA试验中的患者Charlson及SOFA评分较低,提示其基础疾病以及疾病严重程度并不能解释如此高的病死率。可能的原因在于粘菌素(无论是单药治疗抑或联合碳青霉烯)的疗效不佳。多粘菌素B的药理学特性决定其可能优于粘菌素,但将多粘菌素直接应用于感染部位(如吸入粘菌素治疗肺炎)可能更有效。

AIDA试验的结果表明,我们迫切需要治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(通常产OXA-23、OXA-24及OXA-58碳青霉烯酶)的新型抗生素。对于上述碳青霉烯酶仍保持活性或具有相应抑制剂的抗生素极难发现。Cefiderocol是一种新型头孢菌素,对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌以及产金属-β-内酰胺酶细菌具有良好的体外活性,但仍在等待FDA的批准,其临床疗效也有待验证。

在AIDA试验中,大约50%的患者需2天时间才接受了有效的抗生素治疗。这一结果表明,很有必要采用或改进方法以快速鉴定革兰阴性菌对碳青霉烯的耐药性。与流行病学研究(验证了细菌耐药的患病率)和临床研究(患者及医生接受的预后指标)相结合,这些诊断平台能够有助于适宜抗生素治疗的临床决策。与此相似,鉴别与抗生素耐药相关联的基因型和表型有助于确定针对分子靶点的合理的抗生素治疗方案,并为临床试验设计提供帮助。因此,抗生素治疗可以迈向精准医学时代。我们迫切需要投入力量加速上述转变,以应对抗生素耐药带来的全球挑战—至2050年,抗生素耐药预计花费10万亿美元,导致1千万人死亡—并得到高质量证据指导耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的治疗决策。

来源:FedericoPerez, Robert ABonomo.Evidence to improve the treatment of infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria.Lancet Infect Dis 2018;8:358-360.