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临床药师眼中多粘菌素 E 的五个看法

发布日期:2018-08-15来源:丁香园发布人:感控雏鹰

多粘菌素 E 是一种注射用抗菌药物,用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染。它在 20 世纪 40 年代被发现,并在 20 世纪 50 年代首次用于临床实践。20 世纪 70 年代随着更安全的替代品的出现,多粘菌素 E 被弃用,但随着 90 年代后逐渐增多的多重耐药(MDR)和泛耐药(XDR)的出现,多粘菌素 E 被用于治疗 MDR XDR 所致感染。

近年来,FDA 批准了如头孢他啶 - 阿维巴坦(Avycaz),头孢洛扎 - 他唑巴坦(Zerbaxa)和美罗培南 -VaborbactamVabomere)治疗 XDR MDR 。但临床并没有完全放弃使用多粘菌素 E

然而大多数非感染、呼吸和 ICU 的医师和药师对于使用多粘菌素 E 没有太多经验。多粘菌素 E 除了吸入给药外几乎没有用于门诊病人,在很多医院,多粘菌素 E 作为最后一道抗菌药物防线被用于危急情况。

抗感染药师 Pharm.D Timothy P 多年来致力于多粘菌素 E 的研究和实践,认为目前文献报道多粘菌素 E 参数复杂,需要更多数据来了解多粘菌素 E。以下五点是他个人对于多粘菌素 E 的看法:

多粘菌素 E 的命名

如果多粘菌素仅仅只有一种被用于临床,那是非常好的,但事实并非如此。

多粘菌素 E 是以多粘菌素甲磺酸盐(CMS)的前药来作为临床应用,其在体内被水解为多粘菌素 E。多粘菌素 E 本身(以粘菌素基本活性 [CBA] 测定)是由超过 30 种组分(多粘菌素 A 和多粘菌素 B 为主要组分)组成的阳离子多肽抗微生物剂。

在文献中报道多粘菌素 E,研究人员已经使用了多种名称和剂量单位(如 CMSCBA)和度量单位(如毫克,国际单位)。使得需要建立与产品和剂量一致的术语以减少数据误解和用药错误。目前的换算为:

100 万国际单位≈30 毫克的 CBA≈80 毫克的 CMS

在回顾 51 篇多粘菌素 E 的文献时,我们发现 6 种不同的产品和剂量约定。最常见的是国际单位 CMSn = 13),第二最常见的是毫克 CBAn = 12)。值得注意的是欧洲的研究更多地采用国际单位 CMS ,而美国则更常用毫克 CBA 。文献中的不一致是如今仍然导致困惑的原因之一。

多粘菌素 E 可能导致肾毒性

我们知道多粘菌素 E 存在肾毒性,但是文献对于多粘菌素 E 肾毒性的发病率和严重程度有不同的结果。大多数具有丰富使用多粘菌素 E 经验的医师认为多粘菌素 E 相关的肾毒性为「频繁和显著」。

关于文献中多粘菌素 E 肾毒性发生率不一致的原因是由于不同的研究设计,包括定义肾毒性标准的不一致。最近,我们已经看到了更多的一致性,研究人员更常使用 RIFLE 标准来定义急性肾损伤(AKI)。

导致难以研究多粘菌素 E 肾毒性发生率的第二个因素是使用多粘菌素 E 治疗的患者群体之间的内在异质性。当研究队列样本量很小时,药物暴露,疾病严重程度,年龄和其他可能导致肾毒性的因素可能难以控制。

数据还表明多粘菌素 E 的肾毒性与暴露量有关。剂量越大,患者肾毒性的几率就越大。基于这个原因,许多医师都很犹豫在成人中使用超过 300 毫克 CBA 的多粘菌素 E 剂量。

但仍有两个积极的信息。首先,如果患者在接受多粘菌素 E(并且存活)时发生肾脏损伤,肾毒性通常是可逆的。其次,有研究正在探讨同时给予抗坏血酸等物质,可能有助于减少多粘菌素 E 相关的 AKI

多粘菌素 E 的剂量仍然更像是一个猜谜游戏

多粘菌素 E 使用的剂量是多少?我不知道这个问题的答案。在过去的十年中,我们从药代动力学(PK),药效学(PD)和临床数据中以期获得合适的剂量,和更多的剂量信息,但知识的差距总是存在的。许多医师在选择多黏菌素 E 剂量时缺乏信心。

多粘菌素 E 在现代代严格的审批上市程序前已经被推向市场,意味着当时并不需要药物上市所需的 PK / PD 数据。研究人员一直在努力确定多粘菌素的 PK / PD 数据,但目前使用多粘菌素 E 的最有效且毒性最小的方法仍然未知。

值得注意的是,多粘菌素 E 在美国的药品说明书通常被认为是不正确的,并且可能导致剂量不足。部分原因是我们目前已知的应该给予的负荷剂量来获得足够的血药浓度。而在美国,多粘菌素 E 的药品说明书中甚至没有提到负荷剂量。

成功使用抗菌药物是指在感染部位有足够量的抗菌药物来杀死致病菌。而对于多粘菌素 E 来说,影响其剂量的一个主要因素是多粘菌素前体药物 CMS 的肾脏排泄。具有良好肾功能的患者比肾功能不全的患者更快地排出 CMS,这意味着具有良好肾功能的患者在多粘菌素前体药物转化为活性药物多粘菌素前,已经从体内清除了大量 CMS,使得感染部位的抗菌药物量减少。考虑到多粘菌素 E 高剂量可能导致更多的肾毒性,提高其剂量并非其最佳选择。所以,对于正常肾功能的患者并且存在致病菌高 MIC 时,多粘菌素 E 并非一个好的治疗选择。

多粘菌素 E 应该联合治疗

来自实验室和人体研究的大量数据表明,多粘菌素 E 与其他抗菌药物联合使用时效果最佳。

多粘菌素 E 联合哪种抗菌药物需要根据个体情况来回答,具体取决于何种致病菌、致病菌的耐药机制、患者耐受性、感染的类型以及其他可获得的信息为临床实践做出决策。

对于医师来说,多粘菌素 E 与碳青霉烯联合使用可能是最常见的。

多粘菌素 B or 多粘菌素 E

多粘菌素 B 就像多粘菌素 E 的兄弟。与多粘菌素 E 不同,多粘菌素 B 直接作为活性药物静脉内给药,因此比多粘菌素 B 具有更可靠的 PK / PD 数据。

有研究将多粘菌素 B 与多粘菌素 E 进行了比较,但数据不够稳定,无法确定哪一种更安全有效。目前我们不知道哪种药物将成为治疗的更好选择。

值得注意的是,多粘菌素 E 对比多粘菌素 B,在尿中浓度较高,仍然会是尿路感染中选用多粘菌素的一种推荐。