剩下500字

MIC 可以预测抗结核治疗后复发的风险?

发布日期:2018-10-05来源:丁香园发布人:感控雏鹰

在医学上,我们常常使用二元化来制定策略,例如高于或低于正常值。临床微生物实验室使用这种方法报告药敏结果报告为「敏感」或是「耐药」是真实存在的,但是,Colangeli 等人近期在 NEJM 发表的研究表明,如果仅仅以二元化的方法作出判断可能会误导人,尤其是在结核病的治疗方面。

研究内容

这项研究指出,大约有 5% 的结核病患者在接受一线抗结核治疗后 6 个月会复发,同样,约有 20% 的患者在接受短疗程治疗后 4 个月也会复发,而最初这些都是对药物敏感的菌株。

研究人员试图对在治疗前分离出结核分枝杆菌的复发或者治愈的患者中进行分析,来判断低于药物标准耐药折点(根据 WHO 的标准,异烟肼的折点为 0.1 μg/ml,利福平的折点为 1.0 μg/ml)的最小抑菌浓度(MIC)和治疗后的复发风险是否存在相关性。

与其他传染病一样,结核病的治疗是根据体外药敏结果来选择药物的。从患者当中分离出来的细菌可以通过多种方法进行鉴定,并根据它们的敏感性进行分类。大多数情况下,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的标准四联疗法是有效的,在几个临床试验中报告的治愈率都超 90%。

然而,这种疗法对相当一部分患者以及有活动性结核复发的患者是无效的,这可能与药物依从性差或与感染患者和病原体的特征不同有关。

为了确定细菌的因素是否在治疗失败中起关键作用,Colangeli 等人对「结核病试验联盟研究 22」(下称「发展组」)中 1004 名 HIV 阴性的由敏感菌株引起的肺结核患者的数据进行了分析,所有患者均接受了至少 8 周的标准四联的药物治疗,随后将这些患者随机分为两组,一组接受利福喷丁一周一次联合异烟肼治疗,另一组接受利福平一周两次联合异烟肼治疗,共持续 16 周。

患者在结束治疗后随访 24 个月,并用细菌学的方法确定是否复发。研究人员假设从复发的患者当中分离出的细菌对抗生素的敏感性会有所下降,尽管还不至于达到耐药的地步。

随后,研究人员利用这些数据建立模型去验证 MIC 值的升高与结核复发之间的关系,在「微生物与传染病学部 01-009 研究」(下称「验证组」)中得到了证实。

「验证组」共纳入了 394 名对药物敏感的并且没有形成肺空洞的结核病患者,接受标准四联疗法 2 个月,然后使用异烟肼联合利福平再治疗 2 个月。随后在结核杆菌两次培养阴性的患者中随机分成两组,一组不用药物,另一组接受额外的两个月的异烟肼和利福平的联合治疗。两组患者在治疗结束后随访 24 个月。

在「发展组」中,复发和治愈患者的异烟肼与利福平的平均 MIC 值(均低于折点)分别为 0.0334±0.0085 μg/ml 和 0.0286±0.0092 μg/ml 与 0.0695±0.0276 μg/ml 和 0.0453±0.0223 μg/ml,可以看出两种药物对复发患者的平均 MIC 值分别是治愈患者的 1.17 倍和 1.53 倍。

研究者通过建模对受试者工作特征(ROC)曲线分析得出,「发展组」和「验证组」使用两种药物的 MIC 值预测复发风险的敏感性与特异性分别是 75.0% 与 76.5% 和 80.0% 与 100%。

最终「发展组」和「验证组」中分别获得了 4 名和 11 名确定结核病复发患者的结核杆菌的培养结果。对于复发患者中分离出的菌株,虽然药敏报告为敏感,但 MIC 值较高,接近药物的折点,相比较那些 MIC 值较低的菌株,前者对药物的敏感性更低。即使考虑了复发的其他潜在风险因素后,复发风险也会随着药物的 MIC 值的升高(不超过药物的折点)而增加。

为什么如此微小的 MIC 值的变化就可能导致治疗失败的发生呢?

这可能和一些生物因素相关。在结核病患者中,一些致病菌被隔离在病灶中导致药物浓度过低,所以药物浓度微小的变化就可能会导致疗效的巨大差异。此外,细菌的生理特性会随着宿主环境的改变而变化,可能导致对抗生素敏感性的下降。一些细菌的突变导致 MIC 微小的变化也会使得抗生素杀灭其速度变慢,最终导致治疗的失败。

这一结果说明对于由一些委员会通过数据建模的方式制定出的抗生素折点往往是存在缺陷的,由于建模中存在的不确定性,折点并不能很好的预测疾病的治疗效果,而折点的制定最好的方法应该是来源于临床的数据。

但是对于感染性疾病,尤其是需要联合用药的抗结核病治疗来说,使用临床数据来制定折点还是存在一定的困难。目前也试图在分支杆菌基因组测序和抗生素体外敏感试验之间寻找关系,这种方法对于评价药物的疗效可能更加简单和快速。

本研究也存在一定的缺陷,比如样本量较小且为回顾性研究,没有直接从患者痰分离出的结核分枝杆菌进行 MIC 的测定,这可能导致获得新的突变类型,从而影响 MIC 值。

结论

综上所述,异烟肼和利福平的 MIC 值(均低于折点)与折点差距的缩小,对治疗结果是有影响的,结核复发的风险随着菌株 MIC 值的升高而增大。但该结论尚需在更大型的、前瞻性研究中进行更好地验证。