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青霉素与头孢:皮试要不要?

发布日期:2018-10-24来源:华山感染发布人:感控雏鹰

作者:大白猫的小白鼠


导读:青霉素和头孢类药物的过敏是临床应用该类药物的最大顾虑。作为预测过敏的重要方法,此类药物的皮试一直受到临床医生极大的重视,相关的争论亦此起彼伏。今天小编就带大家来快速了解皮试这件事。

1.青霉素和头孢过敏的物质基础

在讨论皮试之前,先弄明白过敏原是极其重要的。虽然同为β-内酰胺类药物,青霉素与头孢类药物的过敏原却有着极大的差异。

对青霉素类药物而言,其青霉素母核的降解产物是最重要的过敏原(图1),因而所有青霉素类药物具有相似的过敏原构成,不同青霉素间的交叉过敏也极为常见。


图1 一图掌握青霉素过敏原

主要抗原决定簇:含量多但作用“小”。其与IgE亲和力差,主要引起荨麻疹等迟发过敏反应,较少引起过敏性休克。

次要抗原决定簇:含量少但作用“大”。其与IgE亲和力强,是引起过敏性休克的主要原因。

R1侧链:具有一定的抗原性,可引起过敏反应。对此结构过敏的患者可表现出对含相同侧链的不同种类抗生素的交叉过敏,如同时对氨苄西林和头孢氨苄过敏。

对头孢类药物而言,其过敏原组成较为复杂(图2)。头孢母核的β-内酰胺键相对稳定而不易开环,故而头孢类药物并没有共同的抗原决定簇,其过敏反应更显得“捉摸不定”。

图2 一图掌握不了的头孢过敏原


(1) 头孢菌素类药物缺乏共同的抗原决定簇。

(2) 侧链在头孢菌素的过敏中具有一定的作用:

    a. 早期头孢(一代头孢、80年代以前上市的二代头孢)的R1侧链与部分青霉素类药物相似,可导致与青霉素的交叉过敏。

    b. 侧链可导致头孢菌素间的交叉过敏。头孢菌素按侧链结构可分为三类,同类头孢菌素间的交叉过敏风险远高于不同类别的头孢菌素:

        A类头孢菌素:侧链均含甲氧亚氨基,包括头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢地嗪、头孢吡肟等。

        B类头孢菌素:侧链均含相似的胺基基团,包括头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄等。

        C类头孢菌素:侧链各不相同,包括头孢唑林、头孢哌酮、头孢丙烯等其它头孢菌素。

(3)其它各类物质(杂质)均可导致过敏:

    a. 早期头孢菌素内含少量青霉素,可导致过敏。

    b. 高分子杂质(聚合物)是导致过敏的主要因素:

        ? 外源性杂质:多源于生产过程中混入。

        ? 内源性杂质:来自于β-内酰胺键开环、药物分子聚合。可来源于生产过程中的污染、储存过程中的聚合。

    c. 药物包材:玻璃瓶、胶塞释放的物质也可引起过敏。        

2.皮试要不要

对青霉素而言,由于其抗原决定簇明确,故可针对这些抗原决定簇进行皮试。青霉素皮试具有操作可标准化、结果解读较为可靠的特点,因而国内相关规定均要求在使用青霉素前进行皮试。

理想的青霉素皮试液应该包括代表主要抗原决定簇、次要抗原决定簇以及重要侧链(如氨基青霉素)的多种物质,其阴性预测值可达97%-99%,阳性预测值大约在50%左右。国内常不能获得标准的青霉素皮试液,此时以青霉素G为皮试液,对即刻过敏反应亦有较高的预测价值(存在争议)。同时,皮试中也应当采用组胺及生理盐水作为阳性和阴性对照。

需要注意的是,青霉素皮试仅用以预测I型变态反应(如过敏性休克),皮试阴性仅代表过敏性休克等I型变态反应风险较低。此时患者不仅仍可能发生过敏性休克(只是风险较低),还可能发生如Steven-Johnson综合征等II、III、IV型变态反应。

反观头孢菌素,由于其抗原决定簇不明确,故难以针对性地进行皮试。目前已有的头孢菌素皮试方法均缺乏循证医学支持。现有临床实践也表明,头孢菌素的皮试难以良好预测过敏的发生。此外,日本的相关研究发现,在2004年取消头孢菌素皮试规定的前后,头孢菌素过敏反应的发生率无明显差异。这也表明了头孢菌素皮试的获益着实有限,徒增了成本与风险。基于这些考虑,目前国内相关法律法规、药物说明书等均不要求在使用头孢菌素前进行皮试。

3.药物过敏的诊断流程

仅仅是简单地下个要不要皮试的结论并不能满足临床的需要。对过敏的准确诊断才是真正的目的。β-内酰胺类药物过敏的诊断流程可分为四大环节,皮试只是其中的一个组成部分。

图3 β-内酰胺类药物过敏的诊断流程


(1)病史采集

过敏史采集是诊断β-内酰胺类药物过敏的基石,居于诊断的核心位置。所有患者在用药前均必须仔细采集过敏史。在国外部分地区,如患者无明确过敏史,可无需进行皮试等后续诊断试验,直接予以青霉素或头孢类药物治疗。

在过敏史采集中,不仅需要关注具体可疑药物、给药途径,还需要关注“过敏”的症状、发生时间、缓解时间。许多患者常不能区分过敏反应与药物不良反应、疾病症状,误将许多非过敏的表现当做过敏,导致错失使用一线药物的会。此外,临床医师还需要注意的是,皮试阳性≠过敏。对青霉素和头孢菌素而言,即使是既往皮试阳性,再行皮试仍有可能为阴性;部分患者将皮试阳性诉为对药物过敏,也会导致错杀好药的情况发生。

(2)药物皮试

 对于需要进一步诊断药物过敏的患者,皮试就成了下一步需要进行的操作。需要注意的是,国内常说的皮试实为皮内注射试验;广义的皮试还包括皮肤点刺试验、小剂量皮内试验等方法。需要注意的是,即使是皮试这类小剂量的药物暴露仍可导致过敏性休克,所以务必在有抢救条件的情况下进行皮试。为避免此类风险,可以考虑先从点刺试验开始,依次进行小剂量皮内试验、标准皮内试验以加大暴露量,并在出现阳性结果时及时停止加量。

对青霉素而言,标准的皮试步骤和判读方法可参考《2017年青霉素皮肤试验专家共识》。皮试过程中需要注意以下个方面:

? 选取合适的时机:有既往明确过敏的患者,距离上次过敏反应应间隔4-6周以上,避免诱发严重的过敏反应。同时也应注意,青霉素IgE半衰期1.6-76.4个月,52%的患者半衰期小于1年,故而距离上次过敏时间太久也会导致阴性的结果。


? 停用相关药物:

        抗组胺药:

            一代抗组胺药(赛庚啶、苯海拉明):停用至少3天。

            二代抗组胺药(氯雷他定、西替利嗪):停用至少7天。

            H2受体拮抗剂(雷尼替丁):停用至少2天。

        激素:

            全身应用激素:至少停3周

            局部应用激素:至少停1周

        三环类抗抑郁药:停药1-3周。

        可能影响抢救的药物:β受体阻滞剂、ACEI等,至少停用24小时。

? 避免高风险人群:哮喘控制不佳、严重过敏反应病史、皮肤划痕症、急慢性荨麻疹等。

? 加做对照:应尽量加做阴性对照(生理盐水)以及阳性对照(组胺),保证结果解读可靠。

? 保障抢救条件:皮试也可诱发严重过敏反应(如过敏性休克),必须配备抢救药品。牢记过敏性休克抢救的首要药物是肾上腺素,而非地塞米松等糖皮质激素!

? 皮试阳性≠过敏:皮试阳性应记录为“青霉素皮试阳性”,而不能记录为“青霉素过敏”。

对头孢菌素而言,用药前筛查以病史询问为主,不推荐常规进行皮试。如果必须皮试,可考虑使用拟用头孢菌素进行皮试。对于有青霉素过敏史者,注意选用侧链不同的头孢菌素进行皮试。有头孢过敏史的患者,可选用侧链不同的头孢菌素进行用前皮试。

(3)IgE检测

特异性IgE检测的诊断性能并不突出,其特异度约85.7%-100%,敏感度约12.5-25%。在临床实践中并不推荐必查该项目,国内医院也多未开展此项检查。当过敏史与皮试结果矛盾时,可在激发试验前检查IgE。

(4)药物激发试验

由于皮试阳性不等于药物过敏,故阳性的皮试结果还需要进行药物激发试验以进一步确认。口服激发试验阴性预测值94%-100%,常作为诊断药物过敏的金标准。

药物激发试验多采用口服药物进行,如拟用药物只有静脉制剂,也可使用静脉给药进行。试验从小剂量开始,每隔20-30分钟予一次给药,逐步增加给药剂量至常规治疗剂量。给药过程中及给药完成后60-90分钟内需密切观察有无药物过敏反应。若给常规治疗量后90分钟内无明显过敏反应,即可认为患者对该类药物的过敏风险较低。由于给药后90分钟内主要发生速发型变态反应,部分地区还推荐给药后继续观测3-5天以判断有无迟发型变态反应的发生。

小结

1. 青霉素皮试具有机制明确,操作及解读标准化的特点,国内要求用药前必须进行皮试。皮试过程中注意操作规范,解读客观。

2. 头孢菌素皮试临床价值较低,不推荐常规进行。

3. 皮试阳性不等于药物过敏,可以通过仔细的过敏史采集→皮试→IgE检测→药物激发试验确诊。

来源:华山感染